π上的高通量元基因组数据计算助力交大国际团队发现:肠道菌群是儿童遗传性肥胖营养治疗的有效靶点

有这样一群“忘了什么是饱的天使”——“小胖威利”(Prader-Willi Syndrome, PWS)患儿,由于先天染色体缺陷,他们从幼年时期开始会出现严重的“暴食症”,饥饿感难以满足,体重持续增加,发展成为重度肥胖,会出现呼吸睡眠暂停、血糖过高及心脏病等并发症问题,甚至最终危及生命。  

 

美国、日本等均有关“小胖威利”综合征这一罕见基因病的研究,“小胖威利”综合征患儿的肥胖发生机制依然不清楚。目前国内的大多数“小胖威利”则仍处在被忽视的状态,急需专业的帮助和指导。  

 

2015710日,《细胞》和《柳叶刀》联合支持的开源杂志《EBioMedicine》在线发表研究论文,发现肠道菌群失调在“小胖威利综合征”的儿童遗传性肥胖的发生、发展中具有关键推动作用,通过营养治疗改变菌群可以有效控制“小胖威利”们的食欲、降低患儿体重,改善他们的整体健康状况。该研究由上海交通大学赵立平教授、广东省妇幼保健院尹爱华主任医师和中国科学院武汉物理与数学研究所唐惠儒教授共同领导,中、美、英、德、法等12家机构的40名研究者合作完成,对改善遗传性肥胖患儿的生活质量,乃至控制全球肥胖症的流行均具有重要意义。  

 

“小胖威利”患儿体重控制是世界性难题  

 

作为一种染色体缺陷导致的遗传性肥胖症,“小胖威利”综合征发病率在万分之一左右,属于高发的遗传缺陷。“小胖威利”新生儿有严重的肌无力,吃奶的力气也不足,很瘦弱。但从断奶以后,“吃”成了“小胖威利”最大的兴趣,体重迅速增加,有的3岁就可以达到40千克以上。“小胖威利们”经常处于饥饿状态,他们必须时时刻刻与身体对食物的渴望“战斗”。家人不得不把冰箱上锁防止他们觅食,饿极的他们甚至会从垃圾桶中翻找食物送进嘴中。  

 

当前临床上控制肥胖患者体重采用的方式主要包括使用抑制食欲的药物、肠胃道手术或者长期低卡路里膳食。但是,抑制食欲的药物对“小胖威利”患儿的效果不显著。肠胃道手术又存在较高风险,“小胖威利”主要是脑丘体控制不了食欲,采用手术缩小胃不能解决根本问题,无人看管时,持续进食甚至有撑破小胃的风险。而长期坚持节食易令食欲极度旺盛的患儿非常痛苦。如何有效帮助“小胖威利”综合征患儿控制体重一直是一项世界性的难题。  

 

以肠道菌群为靶点的营养治疗为“小胖威利”们带来新希望  

 

为此,上海交大赵立平教授科研团队展开了系列研究,在广东省妇幼保健院进行的临床实验中,为参加住院营养干预的“小胖威利”患儿和单纯性肥胖儿童提供了以全粮、中医药食同源食品和益生元为核心的膳食,一方面为人体均衡地提供所需大量和微量营养素,另一方面还特别增加了大量可以改变肠道菌群的复杂碳水化合物。  

 

经过12周的营养干预后,在没有外加锻炼的情况下,“小胖威利”患儿与单纯性肥胖患儿一样,饥饿感明显缓解,暴食症得到较好的控制,体重显著下降,血糖、血脂、血压等各种代谢指标都得到显著改善。暴食症缓解以后,“小胖”们可以在家长的帮助下继续在家坚持干预。其中,表现最突出的实验志愿者,经过430天的营养治疗,体重由140公斤下降至73公斤,并能长期维持在一定范围内,不再像治疗前那样持续增加。在体重下降和代谢改善的同时,患儿全身性的慢性炎症逐渐减轻,血液中细菌产生的能引发炎症的毒素也在减少。这些迹象表明,以肠道菌群为靶点的膳食干预新方法能有效降低“小胖威利”的体重,并且菌群的变化可能与疾病改善有关系。  

 

赵立平教授团队通过高通量二代测序发现,“小胖威利”患儿与单纯性肥胖儿童具有类似的菌群结构失调特征。经过膳食干预后,“小胖威利”患儿的菌群结构也都产生了积极的变化,主要表现为双歧杆菌等有益菌升高,能够产生引发炎症的毒素的病菌以及能够将食物中的脂肪和蛋白质成分转变成加剧心血管疾病风险的毒素的细菌量均有减少。研究者把实验志愿者受干预前的肠道菌群转移到无菌小鼠肠道里后,诱发了小鼠肠道炎症和脂肪细胞肥大;而志愿者干预后的菌群就没有了这种能力。这些实验结果表明,膳食引发的肠道菌群结构的变化不仅能有效改善单纯性肥胖儿童的健康状况,还将为“小胖威利”患儿带来福音。

新思路巧“缉拿”肠道菌群里的“犯罪分子”    

 

   当前,肠道菌群与人体健康关系的已经成为国际生物医学领域的热门研究课题,但是解析这个复杂的生态系统,找到参与疾病的真正“罪犯”,理解其参与人体疾病的机制依然十分困难。目前的大量论文,都是在微生物的“属”,甚至更高的分类单元上分析细菌与健康和疾病的关联关系,这就好比是用皮肤的颜色或者身材的高低作为标准进行分类来找“凶手”,会造成大量“冤假错案”。实际上,由于同一个“种”里的不同菌株可以有高达30%的基因序列差异,与人体健康的关系可能会有很大不同。因此,近年来很多科学家呼吁,应该在菌株水平分析肠道细菌在各类疾病中的作用,这就相当于以人的个体为单位来寻找“罪犯”。在发表于EBioMedicine的论文中,赵立平教授与合作者直接从元基因组测序的大量短序列拼接出100多个优势肠道细菌的高质量的基因组草图,从而可以实现在菌株水平研究这些细菌与肥胖的关系。  

 

肠道菌群产生的毒素可以进入血液,成为破坏人体,推动疾病的重要因素。例如,近年来发现,肠道细菌可以把动物脂肪转变成一种叫三甲基胺的物质,进入血液后可以变成能促进动脉粥样硬化的毒素三甲基胺氧化物。但是,究竟哪种细菌能产生这类毒素一直没有弄清楚。研究者在分析肠道菌群变化的同时,测定了尿液代谢组的变化,发现由肠道细菌产生进入人体的毒素在干预后的确显著减少。研究者把单个细菌基因组的丰度变化与志愿者尿液代谢物的变化进行关联,找到了能够产生与肥胖相关的毒素的细菌,例如,有14个细菌基因组里有能产生三甲基胺的基因,可以把食物中的脂肪转变成引发心脑血管损伤的毒素。这些产毒素的细菌有可能成为控制肥胖的新靶标。  

 

  像“原始森林”一样来来认识和管理肠道菌群  

 

更重要的是,这项研究发现,人体肠道菌群不是单个细菌的杂乱堆积,而可能与“热带雨林”这样的宏观生态系统一样,遵循着共同的生态互作规律。例如,热带雨林中的不同的动植物种类会相互合作,形成一种叫“功能集团”的类群,共同适应环境条件的变化。同一个功能集团里的种类会同呼吸、共命运,共同繁荣或者一起衰落,而不同的功能集团之间会合作或者对抗。另外,在热带雨林里,对于维持生态系统的稳定,不同的种类作用是不一样的。最重要的是那些高大的乔木种类,它们是森林的“基石种”。这些乔木把森林覆盖,造成一种独特的森林内环境,才能维持内部所有物种的繁荣。研究者通过一种叫做“丰度共变化网络分析”的方法,发现肠道优势细菌的基因组可以分成类似热带雨林里功能集团的类群,他们称其为“基因组互作群”,并且发现有一部分基因互作群的丰度越高,症状越轻,而另一部分基因互作群的丰度越高,症状越重。研究者发现,在干预以后,含有双歧杆菌的一个基因组互作群成为优势菌,在它们的丰度升高的同时,含有产毒素细菌的基因互作群都开始降低丰度。研究者推测,这种含有双歧杆菌的基因组互作群对于维持干预以后形成的健康肠道菌群结构可能具有热带雨林乔木“基石种”一样的重要作用。这种系统网络分析方法,把浩若繁星的肠道菌群分成十数种结构清晰的功能集团,为深入研究菌群和健康的关系提供了新的理论框架。而且,就像恢复了乔木冠层,就能让森林恢复一样,恢复肠道菌群的“基石种”有可能使整个肠道菌群的结构恢复并保持正常,这项研究也为开发更加有效的调整菌群的益生菌、益生元等新产品奠定了技术基础。  

 

改变菌群的营养治疗对全球肥胖症防治有重要启发  

 

遗传因素导致的疾病,顾名思义,是由人基因缺陷所决定,但是遗传性疾病症状的发生和发展仍然会受到外界因素的干预和推动,与人共生的肠道细菌便是其中一个重要的因素。赵立平教授团队针对“小胖威利”患儿的研究表明,菌群结构失调在遗传因素导致的肥胖中可能会对症状发展起到推动作用,而通过膳食干预、营养改变菌群将会有效减轻症状,改善患者的健康状况。这项研究也提示,我们应该在菌株/基因组水平研究重要细菌之间的生态互作关系,寻找能够支撑健康肠道菌群结构的“基石种”,作为恢复和维持健康菌群的重要手段。该项研究的发表,对于在肠道菌群中找到新的药物和营养干预肥胖的靶标,改善遗传性肥胖患儿的生活质量,乃至控制全球肥胖症的流行都具有重要借鉴意义。本工作的高通量元基因组数据计算在上海交通大学高性能计算中心π超级计算机上完成。  

 

 

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